减少灌注量减弱心肺转流术后的高动力反应
摘要
背景：特性观察心肺转流术后的高动力反应。为了判断灌注量对高动力反应的影响，数据库研究的患者均为采用体外循环进行选择性的冠状动脉搭桥术，分成高灌注量组（2,350ml, n=20）或者低灌注量组（1,400ml, n=20）。
方法：在心肺转流术之前之后（直至术后18小时）定时测量，包括内容有血球容积、胶体渗透压、流体平衡和血液动力学特性（平均3次测量）。
结果：高灌注量组的胶体渗透压较低（16.2±0.6mm Hg）,低灌注量组为19.1±1.1mm Hg，两组间统计学p=0.0002；高灌注量组具有较突出的流体平衡（5.5±0.9L），低灌注量组为2.8±0.7L，两组间统计学p=0.0001；回路血球容积计达到22％－23％，低灌注量组有16名患者术前制备了同源血，高灌注量组无。自源血的再灌注降低了血库用血的需求量（P=0.03）.低灌注量组的平均动脉血压为83±4 mm Hg，高灌注量组为76±4 mm Hg，两组间的统计学为p=0.01。低灌注量组的心脏指数为281±40达因.秒.cm5.m-2, 高灌注量组的心脏指数为188±22达因.秒.cm5.m-2, 两组间的统计学为p=0.0009。低灌注量组的携氧为42±5ml.min-1.m-2, 高灌注量组的携氧为51±3ml.min-1.m-2, 两组间的统计学为p=0.004。两组间的影响血管活性药物无差别。
结论：减少灌注量减弱心肺转流术后的高动力反应。不但如此，采用低灌注量可以显著减少血库产品的应用量。
在日常的开胸手术中，采用体外循环是必不可少的。但是采用体外循环总是和术后的器官功能失调相联系【1】。实行心肺转流术除了由于血液暴露于人工的回流器表面激发宿主的防御机制外，还会发生一部分的病理生理改变。由于血泵灌注造成的血液稀释以及晶体心麻痹减少血浆胶体渗透压，伴随细胞间隙的扩大【3，4】。除此之外，低体温，无脉动的心肺转流术，降低流速导致血流的重新分布，有利于重要的器官如大脑，而消化道的血灌注减少【5，6】。在心肺转流术结束后，由于体温逐渐恢复的过程中外周血管扩张和持久的血液稀释，伴随着心脏输出量的减少，血管阻力的降低和过多的体液需求量，宣布了机体的高动力状态【6】。
为了防止心肺转流术后引起的胶体渗透压的降低，许多观察中心在体外循环的灌注液中加入胶体，但是常规使用这些物质一直有争议。对含胶体的灌注液同纯的晶体灌注液相比的临床优越性，没有得到普遍认可，在很多临床研究中已经得到论述【7－10】。但是在这些研究中应用大的灌注量，范围从2升到2.5升，没有达到正常胶体渗透压灌注，而增加灌注液中胶体的含量和改良的止血法有关【11】。
另外一个替代途径是尝试减少体外循环量来改善心肺转流术中的稀释不平衡，通过应用低灌注量的充氧气和符合人体工程学设计的循环通路。为了确定体外循环的低灌注量的功效，我们对进行了选择性的冠状动脉搭桥术的患者进行了数据研究，他们或者采用常规的体外循环而应用大量的灌注液，或者改良的体外循环而只应用少量的灌注液。测量方法为在心肺转流术之前之后定时测量，包括项目有血球容积、胶体渗透压、血液动力学特性和流体平衡，以及胸电阻；胸电阻是胸部体液含量改变的评估指标。
材料和方法：
研究设计
本研究中的人群来自于92－93年为了科学研究而建立的数据库。列在数据库中的60例患者在18个月内接受了由两名胸外科医生主刀的选择性的第一次冠状动脉搭桥手术。在研究期间，采用大的灌注量或者小的灌注量是随机的。研究的入选标准选择了在本研究医院里进行选择性的第一次冠状动脉搭桥手术总人数的80％。入选标准如下：（1）年龄 45－75（2）体表面积 1.80－2.20平方米（3）术前左心室的舒张末牙 5－30 mm Hg（4）大动脉cross-clamp时间 30－120分钟。一名内科医生对于选择的符合入选要求的43名患者的最终检测结果是完全不知情的，其中的21名患者应用低灌注量，23名患者应用高的灌注量。高灌注量组的3名和低灌注量组的1名从研究观察人群中排除，因为没有价值。
麻醉，心肺转流术，术后监护
手术当天的早上，患者接受早上的常用的防心绞痛药物剂量和5毫克的劳拉西泮［安定药］。麻醉诱导剂为静脉内枸橼酸舒芬太尼（新芬太尼，噻哌苯胺），剂量为3μg/kg；静脉0.1 mg/kg 的溴化双哌雄双酯,巴夫龙( 神经肌肉阻滞药或肌松药) ；0.1 mg/kg 的midozalam，静脉维持。气管插管后，患者的通气通过应用氧/空气混合气体达到正常状态.放射性动脉导管和热稀释肺动脉导管安置好,用于测量血动力和得到血液标本.体外循环包括软壳的静脉库, 滚子泵, 膜充氧器(高灌注量:Ultrox-1, Avecor, Plymouth,MN; 低灌注量:Univox,Baxter Healthcare corp, Irvine, CA),动脉线性过滤器, 心切开术库, 乙烯聚合物制成的管道系统.高灌注量组的总量为2350毫升:2000毫升的国产林各氏液,200毫升的20%的人体白蛋白(CLB, Amsterdam, the Netherlands)，20%的甘露醇100毫升, 8.4%的碳酸氢钠50毫升,,5000国际单位的牛肺肝磷脂.低灌注量组的总量为1400毫升:1250毫升的国产林各氏液, 20%的甘露醇100毫升, 8.4%的碳酸氢钠50毫升,,5000国际单位的牛肺肝磷脂.为了进行全面的心肺转流术,采用标准的导管技术,把导管放置在向上的动脉和右心房(两个阶段的静脉导管)。经过系统的肝素化(300IE/KG),心肺转流术开始进行, 凝固时间的激活需要400秒。标准的灌注预期目标是在术中达到血容积为22%-23%.同源血的制备是通过静脉导管心肺转流术一开始的时候,如果预期的”搭桥”血容积超过24%。提前制备的同源血被同样容量和正常渗透压的改良的体液凝胶替代。无脉搏流率保持在2.2-2.4L.min.m, 患者体温降至29-30摄氏度(鼻咽温度).经过大动脉的交叉夹钳, 800-1200毫升的晶体液灌注在动脉根部(16m mol/l 氯化钾, 4摄氏度).外周血搜集到心切开术容器内,并回输到患者的体内。心肺转流术结束后, 肝磷脂被换算成同样剂量的硫酸鱼精蛋白(3mg/kg)中和.术后,所有的患者转移到ICU病房, 他们在那里接受间断正压人工给氧。血动力目标为心跳70-80/分钟; 平均动脉血压为65-80毫米汞柱; 肺动脉楔压为8-12毫米汞柱;心脏指数, 超过2.5l.min-1.m-2。如果血球容积低于26%则输入成分红细胞。
血液动力特性, 取样,容量控制
血液动力特性包括心跳,平均动脉血压,中心静脉压,平均肺动脉压,肺动脉契压,心脏输出量(热稀释,平均3次测量),除此之外,下面的可变因素也计算在内:心脏指数=心脏输出量/体表面积;系统血管阻力指数 = 80 x (平均动脉压-中心静脉压) / 心脏指数;肺血管阻力指数=80 x (平均肺动脉压-肺动脉契压)/心脏指数;携氧能力 = (动脉器官饱和度x血球浓度X1.39+动脉器官张力x 0.0031) x 心脏指数.在手术开始前, 术后,患者转移在ICU的第1、4、18小时，对所有的测量进行记录。
所有的血样从径向动脉血管中抽取或者体外循环的动脉部位。血球容积和血浆胶体渗透压在麻醉诱导前，在心肺转流术开始后，在心肺转流术结束后，在转移到ICU的第1、4、18小时测量。采用渗透压测定仪（Onkometer BMT 921, BMT Messtechnik GmBH, Berlin, Germany），膜的分子量定点为20,000道尔顿，测量用乙烯二硝基四醋酸抗凝的全血胶体渗透压。
采用胸电阻力的方法评价总的胸部体液内容的变化。为此，采用体积描记术。两个电极在胸前交叉对角地放置，通过800微安500赫兹转换器检测电压，两个电极放置在检测电器周边的20厘米处。检测电压的减少和体液量增多有关。【12－14】
体液平衡定义为体液的管理（利尿＋血液丢失），从麻醉剂的诱导开始计算一直到术后18小时。无知觉的体液流失的分布被认为是同样存在于两个组，没有计算在内。血库产品的应用和胶体的应用是分别登记的。
数据分析：
用标准化的电脑软件进行数据储存和分析。组间的比较用t检验评定。为了分析每个组的变化，采用重复的测量方法对可变但因素的分析，用hoc检验补充。除此之外，变量的双因素分析来评估组间的比较和在ICU期间组时间的交互作用。显著组时间的交互作用显示两组间主要功能的不同，对显示时间的影响是没有意义的。相反，如果如果这个差异不是显著的，组间在不同时间的比较就是不恰当，因为所有的不同会被认为是相同的【15】。序数变量的分析用Mann-Whitney U检验，双变量分析采用Fisher’s 精确检验法。必要时用到回归分析。两组间的p值<0.05被认为有显著统计学意义.数值采用95%的可信区间, 除非另有说明。
结果
图表和外科数据列在表1中，没有并发症的发生，所有的患者存活，并在手术后的第一天离开ICU监护室。两组中的血球容积和血浆胶体渗在心肺转流术一开始后都有急剧的下降(图1)。在低灌注量组,在手术过程中胶体渗透压回升并且在ICU监护室中达到了标准线，和起始基线无明显差别.在高灌注量组, 胶体渗透压同基线相比一直维持较低的水平。在ICU监护室(平均3次测量)胶体渗透压在低灌注量组是19.1±1.1mm Hg, 在高灌注量组是16.2±0.6mm Hg(p=0.0002, 无时间干扰因素).
平均动脉血压、心脏指数、全身和肺血管阻力指数的变化在图2中描述。两组间的这些变量在心肺转流术前术后均没有差异。尽管没有显著的组间差异，在低灌注量组的平均动脉血压是83±4mm Hg，在高灌注量组的平均动脉血压是76±4mm Hg(p=0.01, 无时间干扰因素). 在心肺转流术结束后及在ICU监护室期间，两组中的心脏指数和基线相比都有增长。在低灌注量组的心脏指数是2.9±0.2l.min-1.m-2，在高灌注量组的心脏指数是 3.8±0.3l.min- 1.m-2(p=0.0001,无时间干扰因素). 在心肺转流术结束后及在ICU监护室期间，两组中的全身血管阻力指数降低。全身血管阻力指数ICU监护室有显著的组间时间干扰因素 2(p=0.04)，因此在这一时间阶段的组间差异不能被单一的灌注量来解释。在心肺转流术后，在高灌注量组的肺血管阻力指数降低，在低灌注量组则没有降低。在ICU监护室期间，在低灌注量组的肺血管阻力指数是281±40dyne.s.cm5.m-2，在高灌注量组的肺血管阻力指数是188±22dyne.s.cm5.m-2 (p=0.0009, 无时间干扰因素)。两组间的心跳、中心静脉压、平均肺动脉压、肺动脉契压和血管活性药物的应用无统计学差异。
在低灌注量组的携氧能力在在心肺转流术结束后及在ICU监护室期间没有变化，而高灌注量组在ICU监护室期间的第1和18小时增加(图3)。在ICU监护室，低灌注量组的携氧能力是42±5ml.min-1.m-2，高灌注量组的携氧能力是51±3ml.min-1.m-2(p=0.004, 无时间干扰因素)。两组的胸电阻力都下降(图3)。在ICU监护室，低灌注量组是80±4%,高灌注量组的是72±5%(p=0.01, 无时间干扰因素)。回归分析显示在ICU监护室的胸电阻力和心脏指数之间有弱联系（r2=0.23）。
体液的管理，排尿，血液的丢失，体液平衡和红细胞成分血单位以及在胶体的应用情况列在表2中。低灌注量组20名患者中的16例在在心肺转流术一开始就制备了同源血，在高灌注量组则没有一例制备。变量的多重分析比较证实同源血的制备在决定了血库的需求量比较灌注量的减少则决定了组间其他项目的差别。
评论
本研究证实特性发生在心肺转流术后的高动力反应可以通过外周循环的总量减少而得到改善。而且，低灌注量和高灌注量相比，可以达到体液输入和对血制品的需求明显的减少。
如果用晶体液或者低胶体含量溶液输入在外周循环中，在心肺转流术的一开始，胶体渗透压就急剧的降低。病理生理的改变危害了细胞内外液体交换的Starling 法则【16】。 Beattie和他的同事们【3】论述了在心肺转流术的80分钟，有40％之多的血管外白蛋白转移至学管内，以弥补胶体渗透压的降低，伴随着细胞间隙的水分的增长，约有1L。因为输入的目标是达到血球容积在心肺转流术期间为22％－23％，在心肺转流术的一开始，两组间的血球容积和胶体渗透压的降低是接近的。由于此，在低灌注量组的大部分患者（16／20）在手术前制备了自体同源血，而在高灌注量组，没有患者能够制备出足够的同源血达到预期的血球容积。低灌注量组的患者由于同源血的再输入，大大降低了对血的需求。因此，同源血的制备在低灌注量组带来额外的益处。
尽管两组的的血球容积和胶体渗透压在心肺转流术一开始的降低是接近的，但是在低灌注量组的胶体渗透压在手术期间就重新建立，在回到ICU1小时后就结束。相比之下，高灌注量组的胶体渗透压在手术期间，甚至在回到ICU18小时内都没有重建。白蛋白的输入和胶体的灌注决定了胶体渗透压的增高。两组用同样量的胶体溶液，但是在低灌注量组用了较少的干血，在这一组较快的达到胶体的平衡。这令人不得不吃惊，在心肺转流术结束时，低灌注量组的胶体渗透压高过对照组。
采用电阻测量技术评估胸墙体液内容的变化。组织成分的电阻大小和体液成分有关，电阻的变化显示出体液的变化。在高灌注量组，在ICU胸前的电阻明显的降低。在高灌注量组，大量的液体需要输入体内以满足正常的血管内外的流动平衡。本组观察到的需要大量的液体平衡和电阻的降低代表了显著的细胞外体液的聚集。但是，患者能够耐受这种高的体液平衡，低风险，术后在ICU的24小时内，所有的患者都可以拔管并离开监护室。
进行心肺转流术的患者，由于体外循环而导致血容量的增加。实际上，体外循环可以认为是预定的“第四体液成分”，除了血管外液体成分、细胞内液体成分和细胞间液体成分。在心肺转流术中减少必须的第四体液的容量是和术后的类脓血症症状的衰减有关的，伴随着典型的低动脉血压模式，高心脏输出量，低血管阻力，氧供的增加【17，18】。但是，灌注量的减少的功效与手术期间炎性因子释放的减少以及相关血动力特性的相互作用的关系需要进一步的研究来论证。
术后心外科患者和更普遍意义的外伤患者的胶体渗透压，和细胞间隙的体液聚积有关【4，19】。在一项严重疾病的患者的研究中，胶体渗透压和横贯毛细血管梯度（胶体渗透压－肺血管契压）的观察作为肺水肿和肺衰竭的有效的指示【20，21】。心肺转流术后的胶体渗透压的重要性被我们的观察所强调，即：在ICU中，高灌注量组的患者有较低的胶体渗透压是高动力反应有关的。
心肺转流术中用最小量的灌注量引起的潜在的问题包括快速的血流丢失如果静脉回流有折扣。在我们的研究中，一个有光学水平控制器的软壳的静脉库在循环灌注中是一体的。滚筒泵将自动停止如果静脉库的容量不够，是通过水平控制器感应的。知道静脉回流得到补充，快速提供灌注量通过灌注晶体或者胶体溶液，或者有可能的话，自身同源血的再输入。如果静脉回流由于在外科手术中快速的血液流失导致折扣，用和静脉库相连的心切开术吸引装置完成快速输血。
在本研究中，我们没有对机械呼吸支持进行同时测量。在我们冠状动脉搭桥术后，基于动脉外科手术经常是术后的次日早上离开ICU监护室，拔管只是一个医疗决定，在本研究中除了一例外，其余全部患者符合常规。因为这个原因，呆在ICU不是术后康复的有用的标记。作为一个替代的途径判断术后临床效果的差异，我们先前介绍了基于表面有效性的评分系统[18]。分数是由三个同等重要的可变因素组成的，所有的因素都和全身的炎性反应有或多或少的关联。应用胶体灌注的患者比应用晶体灌注的患者具有更高的积分，各组的成分评分在两组间无明显的差异。这显示即使在低风险的冠状动脉手术后，应用正常胶体渗透压的灌主液可以改善患者术后的临床康复。评分具有预先判断价值，证实积分和住院天数有显著相关性。
应用胶体灌注组的患者可以早一点出院。患者必须达到出院和自理标准，在他们可以达到出院时的相关心脏指称。回归分析证实，心肺转流术期间，手术间和手术后的体液平衡PO2/PIO2比率是独立的因素，可以预示术后的住院时间。灌注正常胶体渗透压的患者可以明显降低体液平衡，证实胶体溶液灌注对住院天数
